BMJ: Η έγκριση του εμβολίου της Pfizer δόθηκε με ελλιπή στοιχεία και πολλά αναπάντητα ερωτήματα

 

Ο Peter Doshi, που υπογράφει το παρακάτω άρθρο, είναι ο κύριος επιμελητής του περιοδικού British Medical Journal - BMJ, ενός από τα μεγαλύτερα και εγκυρότερα επιστημονικά, ιατρικά περιοδικά παγκοσμίως. Μέσα από τις σελίδες του BMJ, έχει επανειλημμένα αναδείξει το πρόβλημα που υπάρχει με τα ελλιπή δεδομένα των κλινικών δοκιμών των εμβολίων και, κυρίως, την ασυμφωνία ανάμεσα στα πραγματικά δεδομένα και τις πολλά υποσχόμενες δηλώσεις των εταιρειών. Με ομάδα επιφανών επιστημόνων, είχαν απευθύνει έκκληση στον FDA να μη βιαστεί να δώσει την πλήρη έγκριση στο εμβόλιο της Pfizer/Biontech. 

Το παρακάτω άρθρο δημοσιεύθηκε στο BMJ αρκετές ημέρες προτού δοθεί η έγκριση. Το παραθέτουμε αυτούσιο, για την ιστορία, και για να δείξουμε ποιοι είναι - εντέλει - οι "αρνητές της επιστήμης".

Πιστεύει πραγματικά ο FDA ότι τα δεδομένα αυτά δικαιολογούν την πρώτη πλήρη έγκριση ενός εμβολίου COVID-19;

Ο FDA θα πρέπει να απαιτήσει επαρκείς, ελεγχόμενες μελέτες με μακροχρόνια παρακολούθηση και να δημοσιοποιήσει τα δεδομένα, προτού χορηγήσει πλήρη έγκριση στα εμβόλια για την COVID-19, λέει ο Peter Doshi.

Στις 28 Ιουλίου 2021, η Pfizer και η BioNTech δημοσίευσαν επικαιροποιημένα αποτελέσματα για την τρέχουσα δοκιμή εμβολίου φάσης 3 ενάντια στην COVID-19. Η προδημοσίευση ήρθε σχεδόν έναν χρόνο μετά την έναρξη της ιστορικής δοκιμής και σχεδόν τέσσερις μήνες αφότου οι εταιρείες ανακοίνωσαν εκτιμήσεις για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου διάρκειας "έως και έξι μηνών".

Αλλά δεν θα βρείτε δεδομένα παρακολούθησης από 10 μήνες σε αυτή τη προδημοσίευση. Παρ’ όλο που η προδημοσίευση είναι νέα, τα αποτελέσματα που περιέχει δεν είναι ιδιαίτερα ενημερωμένα. Στην πραγματικότητα, τα δεδομένα που περιέχονται στην δημοσίευση είναι τα ίδια που υπήρχαν και στο δελτίο Τύπου της 1ης Απριλίου. Λήφθηκαν υπόψη μόνο τα δεδομένα μέχρι τις 13 Μαρτίου 2021 και το βασικό αποτέλεσμα της αποτελεσματικότητας είναι πανομοιότυπο: 91,3% (95% CI 89,0 έως 93,2) αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά του συμπτωματικού COVID-19 κατά τη διάρκεια "έως και έξι μηνών παρακολούθησης".

Η 20σέλιδη προδημοσίευση είναι σημαντική, διότι αποτελεί την πιο λεπτομερή δημόσια αναφορά των δεδομένων των κρίσιμων δοκιμών που υπέβαλε η Pfizer για να επιτύχει την πρώτη παγκοσμίως "πλήρη έγκριση" ενός εμβολίου κατά του κορονοϊού από την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων. Αξίζει να εξεταστεί προσεκτικά.


Ο ελέφαντας με το όνομα "φθίνουσα ανοσία"

Από τα τέλη του περασμένου έτους, ακούμε ότι τα εμβόλια της Pfizer και της Moderna είναι "95% αποτελεσματικά" με ακόμη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα κατά της σοβαρής νόσησης ("100% αποτελεσματικά", δήλωσε η Moderna).

Ό,τι και να πιστεύει κανείς για τους ισχυρισμούς περί "95% αποτελεσματικότητας" (οι σκέψεις μου είναι εδώ), ακόμη και οι πιο ενθουσιώδεις σχολιαστές έχουν αναγνωρίσει ότι η μέτρηση της αποτελεσματικότητας του εμβολίου δύο μήνες μετά τη χορήγηση της δόσης λέει ελάχιστα για το πόσο θα διαρκέσει η ανοσία που προκαλείται από το εμβόλιο. "Θα εξετάσουμε πολύ προσεκτικά τη διάρκεια της προστασίας", δήλωσε τον περασμένο Δεκέμβριο στη συμβουλευτική επιτροπή του FDA ο ανώτατος αντιπρόεδρος της Pfizer William Gruber, συγγραφέας της πρόσφατης προδημοσίευσης.

Η ανησυχία, φυσικά, ήταν η μειωμένη αποτελεσματικότητα με την πάροδο του χρόνου. Η "φθίνουσα ανοσία" είναι ένα γνωστό πρόβλημα για τα εμβόλια κατά της γρίπης, με ορισμένες μελέτες να δείχνουν σχεδόν μηδενική αποτελεσματικότητα μετά από μόλις τρεις μήνες, πράγμα που σημαίνει ότι ένα εμβόλιο που λαμβάνεται νωρίς μπορεί τελικά να μην παρέχει καμία προστασία μέχρι να φτάσει η "εποχή της γρίπης" μερικούς μήνες αργότερα. Εάν η αποτελεσματικότητα του εμβολίου φθίνει με την πάροδο του χρόνου, το κρίσιμο ερώτημα είναι τι επίπεδο αποτελεσματικότητας θα παρέχει το εμβόλιο όταν ένα άτομο εκτίθεται πραγματικά στον ιό; Σε αντίθεση με τα εμβόλια κατά της COVID, η απόδοση του εμβολίου κατά της γρίπης κρινόταν πάντοτε για μια ολόκληρη περίοδο και όχι για μερικούς μήνες.

Έτσι, οι πρόσφατες εκθέσεις του Υπουργείου Υγείας του Ισραήλ τράβηξαν την προσοχή μου. Στις αρχές Ιουλίου, ανέφεραν ότι η αποτελεσματικότητα κατά της μόλυνσης και της συμπτωματικής νόσου "έπεσε στο 64%". Μέχρι τα τέλη Ιουλίου είχε πέσει στο 39% όπου η μετάλλαξη Δέλτα είναι το κυρίαρχο στέλεχος του κορωνοϊού. Πρόκειται για ένα πολύ χαμηλό νούμερο. Για να έχουμε ένα μέτρο σύγκρισης, η προσδοκία του FDA είναι να υπάρχει αποτελεσματικότητα "τουλάχιστον 50%" για κάθε εμβόλιο προς έγκριση.

Τώρα το Ισραήλ, το οποίο χρησιμοποίησε σχεδόν αποκλειστικά το εμβόλιο της Pfizer, άρχισε να χορηγεί μια τρίτη "αναμνηστική" δόση σε όλους τους ενήλικες άνω των 40 ετών. Και από τις 20 Σεπτεμβρίου 2021, οι ΗΠΑ σκοπεύουν να ακολουθήσουν το παράδειγμα του Ισραήλ για όλους τους "πλήρως εμβολιασμένους" ενήλικες οκτώ μήνες μετά τη δεύτερη δόση τους.


Μπορεί να μην ευθύνεται η Δέλτα

Πάμε στην προδημοσίευση της Pfizer. Ως μία τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή που αναφέρει δεδομένα "έως και έξι μήνες παρακολούθησης", είναι αξιοσημείωτο ότι τα στοιχεία για την εξασθένηση της ανοσίας ήταν ήδη ορατά στα δεδομένα της 13ης Μαρτίου 2021 όπου και σταμάτησε η ανάλυσή τους.

"Από την κορύφωσή της μετά τη δεύτερη δόση", γράφουν οι συγγραφείς της μελέτης, "η παρατηρούμενη αποτελεσματικότητα του εμβολίου μειώθηκε". Από το 96% πήγε στο 90% (από δύο μήνες έως <4 μήνες), και στη συνέχεια στο 84% (95% CI 75 έως 90) "από τους τέσσερις μήνες έως την καταληκτική ημερομηνία καταγραφής των δεδομένων", η οποία, σύμφωνα με τον υπολογισμό μου (βλ. υποσημείωση στο τέλος του άρθρου), ήταν περίπου ένα μήνα αργότερα.

Όμως, παρότι αυτές οι πρόσθετες πληροφορίες ήταν στη διάθεση της Pfizer τον Απρίλιο, δεν δημοσιεύτηκαν μέχρι τα τέλη Ιουλίου.

Και είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς πώς η μετάλλαξη Δέλτα θα μπορούσε να διαδραματίσει πραγματικό ρόλο εδώ, διότι το 77% των συμμετεχόντων στη δοκιμή ήταν από τις Ηνωμένες Πολιτείες, όπου η Δέλτα δεν είχε διαπιστωθεί παρά μήνες μετά την καταληκτική ημερομηνία καταγραφής των δεδομένων.

Η φθίνουσα αποτελεσματικότητα ίσως είναι κάτι πολύ περισσότερο από μια μικρή ενόχληση - μπορεί να αλλάξει δραματικά τον υπολογισμό οφέλους-κινδύνου. Και όποια και αν είναι η αιτία της - εγγενείς ιδιότητες του εμβολίου, κυκλοφορία νέων μεταλλάξεων, συνδυασμός των δύο ή κάτι άλλο - η ουσία είναι ότι τα εμβόλια πρέπει να είναι αποτελεσματικά.

Έως ότου νέες κλινικές δοκιμές αποδείξουν ότι οι ενισχυτικές δόσεις αυξάνουν την αποτελεσματικότητα πάνω από το 50%, χωρίς αύξηση των σοβαρών ανεπιθύμητων παρενεργειών, είναι ασαφές εάν οι αρχικές δύο δόσεις θα πληρούν καν τα πρότυπα έγκρισης του FDA στους έξι ή εννέα μήνες.

Η προδημοσίευση "έξι μηνών" βασίζεται στο 7% των συμμετεχόντων της δοκιμής που εξακολούθησαν να συμμετέχουν στην τυφλή μελέτη μετά από έξι μήνες

Το τελικό χρονικό σημείο αποτελεσματικότητας που αναφέρεται στην προδημοσίευση της Pfizer είναι "από τους τέσσερις μήνες έως την καταληκτική ημερομηνία καταγραφής των δεδομένων". Το διάστημα εμπιστοσύνης εδώ είναι ευρύτερο από τα προηγούμενα χρονικά σημεία, επειδή μόνο οι μισοί από τους συμμετέχοντες στη δοκιμή (53%) έφτασαν μέχρι το όριο των τεσσάρων μηνών και η μέση παρακολούθηση είναι περίπου 4,4 μήνες (βλ. υποσημείωση).

Όλα αυτά συνέβησαν επειδή από τον περασμένο Δεκέμβριο, η Pfizer επέτρεψε σε όλους τους συμμετέχοντες στη δοκιμή να ενημερωθούν για το εάν είχαν λάβει το εμβόλιο ή το εικονικό εμβόλιο και επέτρεψε στους λήπτες του εικονικού εμβολίου να εμβολιαστούν με το κανονικό. Μέχρι τις 13 Μαρτίου 2021 (καταληκτική ημερομηνία καταγραφής των δεδομένων), το 93% των συμμετεχόντων στη δοκιμή (41.128 από 44.060, Εικ. 1) είχαν ενημερωθεί, μπαίνοντας επισήμως σε "ανοικτή παρακολούθηση". (Το ίδιο και για το εμβόλιο της Moderna: μέχρι τα μέσα Απριλίου, το 98% των ληπτών εικονικού εμβολίου είχαν εμβολιαστεί με το κανονικό.)

Παρά την αναφορά σε "ασφάλεια και αποτελεσματικότητα έξι μηνών" στον τίτλο της προδημοσίευσης, το έγγραφο αναφέρει μόνο την αποτελεσματικότητα του εμβολίου "έως έξι μήνες", αλλά όχι από τους έξι μήνες και μετά. Αυτό δεν είναι σημειολογία, καθώς αποδεικνύεται ότι μόνο το 7% των συμμετεχόντων στη δοκιμή έφτασε στην πραγματικότητα τους έξι μήνες τυφλής παρακολούθησης ("8% των ληπτών BNT162b2 και 6% των ληπτών εικονικού φαρμάκου είχαν ≥6 μήνες παρακολούθησης μετά τη δόση 2"). Έτσι, παρά το γεγονός ότι αυτή η προδημοσίευση εμφανίζεται ένα χρόνο μετά την έναρξη της δοκιμής, δεν παρέχει κανένα στοιχείο σχετικά με την αποτελεσματικότητα του εμβολίου μετά τους έξι μήνες, δηλαδή την περίοδο που το Ισραήλ λέει ότι η αποτελεσματικότητα του εμβολίου έχει πέσει στο 39%.

Είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι το <10% των συμμετεχόντων στη δοκιμή που παρέμειναν στην τυφλή μελέτη μετά από έξι μήνες (το οποίο πιθανώς μειώθηκε περαιτέρω μετά τις 13 Μαρτίου 2021) θα μπορούσε να αποτελέσει αξιόπιστο ή έγκυρο δείγμα για την εξαγωγή περαιτέρω συμπερασμάτων. Και η προδημοσίευση δεν αναφέρει καμία δημογραφική σύγκριση που να δικαιολογεί μελλοντικές αναλύσεις.


Σοβαρή νόσηση

Με τις ΗΠΑ να κατακλύζονται από ειδήσεις σχετικά με την αύξηση των κρουσμάτων της μετάλλαξης Δέλτα, μεταξύ των οποίων είναι και "πλήρως εμβολιασμένα" άτομα, το προφίλ αποτελεσματικότητας του εμβολίου τίθεται υπό αμφισβήτηση. Ωστόσο, ορισμένοι ιατρικοί σχολιαστές δίνουν ένα αισιόδοξο μήνυμα. Ο πρώην επίτροπος του FDA Scott Gottlieb, ο οποίος συμμετέχει στο διοικητικό συμβούλιο της Pfizer, δήλωσε: "Θυμηθείτε, η αρχική παραδοχή πίσω από αυτά τα εμβόλια ήταν ότι θα μείωναν σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου και σοβαρών ασθενειών και νοσηλείας. Και αυτά ήταν τα δεδομένα που προέκυψαν από τις αρχικές κλινικές δοκιμές".

Ωστόσο, οι δοκιμές δεν είχαν σχεδιαστεί για τη μελέτη σοβαρής νόσησης. Στα δεδομένα που υποστήριξαν την άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης για το εμβόλιο της Pfizer, η ίδια η εταιρεία χαρακτήρισε τα αποτελέσματα του τελικού σημείου "σοβαρής νόσησης με COVID-19" ως "προκαταρκτικά στοιχεία". Δεν αναφέρθηκαν αριθμοί εισαγωγών σε νοσοκομεία και δεν σημειώθηκε κανένας θάνατος από COVID-19.

Στην προδημοσίευση, αναφέρεται υψηλή αποτελεσματικότητα κατά της " σοβαρής νόσησης με COVID-19" με βάση το σύνολο του χρόνου παρακολούθησης (ένα συμβάν στην ομάδα εμβολιασμένων έναντι 30 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου), αλλά δεν αναφέρεται ο αριθμός των εισαγωγών στο νοσοκομείο, οπότε δεν γνωρίζουμε ποιοι, αν υπάρχουν καν, από αυτούς τους ασθενείς ήταν αρκετά άρρωστοι ώστε να χρειαστούν νοσοκομειακή περίθαλψη. (Στη δοκιμή της Moderna, τα δεδομένα του περασμένου έτους έδειξαν ότι 21 από τα 30 περιστατικά " σοβαρής νόσησης με COVID-19" δεν εισήχθησαν στο νοσοκομείο- Πίνακας S14.)

Και όσον αφορά στην πρόληψη του θανάτου από COVID-19, υπάρχουν πολύ λίγα δεδομένα για την εξαγωγή συμπερασμάτων - συνολικά τρεις θάνατοι που σχετίζονται με την COVID-19 (ένας με το εμβόλιο, δύο με το εικονικό φάρμακο). Υπήρξαν συνολικά 29 θάνατοι κατά τη διάρκεια της τυφλής παρακολούθησης (15 στο σκέλος του εμβολίου - 14 στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου).

Το κρίσιμο ερώτημα, ωστόσο, είναι αν η φθίνουσα αποτελεσματικότητα που παρατηρείται στα δεδομένα του πρωτογενούς τελικού σημείου ισχύει και για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου έναντι σοβαρής νόσησης. Δυστυχώς, η νέα προδημοσίευση της Pfizer δεν αναφέρει τα αποτελέσματα με τρόπο που να επιτρέπει την αξιολόγηση αυτού του ερωτήματος.

Επίκειται έγκριση χωρίς διαφάνεια των δεδομένων ή έστω συνεδρίαση της συμβουλευτικής επιτροπής;

Τον περασμένο Δεκέμβριο, με περιορισμένα δεδομένα, ο FDA χορήγησε στο εμβόλιο της Pfizer άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης, επιτρέποντας την λήψη του από όλους τους Αμερικανούς που το επιθυμούσαν. Έστειλε ένα σαφές μήνυμα ότι ο FDA μπορεί να αντιμετωπίσει την τεράστια ζήτηση για εμβόλια χωρίς συμβιβασμούς στην επιστήμη. Η "πλήρης έγκριση" θα μπορούσε να παραμείνει ένας υψηλός πήχης.

Αλλά να ‘μαστε τώρα, με τον FDA να φέρεται να βρίσκεται στα πρόθυρα της χορήγησης άδειας κυκλοφορίας, 13 μήνες μετά την έναρξη της ακόμα συνεχιζόμενης, διετούς βασικής δοκιμής, χωρίς να έχουν αναφερθεί δεδομένα μετά τις 13 Μαρτίου 2021, με ασαφή αποτελεσματικότητα μετά από έξι μήνες λόγω της άρσης της τυφλότητας της μελέτης, με ενδείξεις φθίνουσας προστασίας ανεξάρτητα από την μετάλλαξη Δέλτα και με περιορισμένη αναφορά δεδομένων ασφαλείας. (Η προδημοσίευση αναφέρει ότι "η μειωμένη όρεξη, ο λήθαργος, η ασθένεια, η κακουχία, οι νυχτερινές εφιδρώσεις και η υπεριδρωσία ήταν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες που αποδίδονται στο εμβόλιο BNT162b2 και δεν είχαν προηγουμένως εντοπιστεί σε προηγούμενες αναφορές", αλλά δεν παρέχει πίνακες δεδομένων που να δείχνουν τη συχνότητα αυτών ή άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών.)

Δεν βοηθάει τα πράγματα το γεγονός ότι ο FDA λέει τώρα ότι δεν θα συγκαλέσει τη συμβουλευτική του επιτροπή για να συζητήσει τα δεδομένα πριν εγκρίνει το εμβόλιο της Pfizer. (Τον περασμένο Αύγουστο, για να αντιμετωπίσει τον δισταγμό για το εμβόλιο, ο οργανισμός είχε "δεσμευτεί να χρησιμοποιήσει μια συμβουλευτική επιτροπή αποτελούμενη από ανεξάρτητους εμπειρογνώμονες για να διασφαλίσει ότι οι διαβουλεύσεις σχετικά με την έγκριση ή την αδειοδότηση είναι διαφανείς για το κοινό".)

Πριν από την προδημοσίευση, η άποψή μου, μαζί με μια ομάδα περίπου 30 κλινικών γιατρών, επιστημόνων και υποστηρικτών των ασθενών, ήταν ότι υπήρχαν πάρα πολλά ανοιχτά ερωτήματα σχετικά με όλα τα εμβόλια COVID-19 για να υποστηρίξουμε την έγκριση οποιουδήποτε από αυτά φέτος. Η προδημοσίευση, δυστυχώς, αντιμετώπισε πολύ λίγα από αυτά τα ανοικτά ερωτήματα και δημιούργησε μερικά νέα.

Επαναλαμβάνω την έκκλησή μας: "επιβραδύνετε και κάντε σωστή επιστήμη - δεν υπάρχει κανένας σοβαρός λόγος να βιαστείτε να χορηγήσετε άδεια σε ένα εμβόλιο για τον κορονοϊό".

Ο FDA θα πρέπει να απαιτήσει από τις εταιρείες να ολοκληρώσουν τη διετή παρακολούθηση, όπως είχε αρχικά προγραμματιστεί (ακόμη και χωρίς ομάδα εικονικού φαρμάκου, μπορούν να μάθουν πολλά για την ασφάλεια των εμβολίων). Θα πρέπει να απαιτήσουν επαρκείς, ελεγχόμενες μελέτες χρησιμοποιώντας αποτελέσματα από ασθενείς που ανήκουν στον σημαντικό πλέον πληθυσμό των ατόμων που έχουν αναρρώσει από τον κορωνοϊό. Και οι ρυθμιστικές αρχές θα πρέπει να ενισχύσουν την εμπιστοσύνη του κοινού συμβάλλοντας στη διασφάλιση της πρόσβασης όλων των ενδιαφερόμενων στα βασικά δεδομένα των κλινικών μελετών.

Πηγή: blogs.bmj.com